هدف: هدف این مطالعه بررسی نقش مسیر L- آرژینین/ اکسید نیتریک در اثرات ضد افسردگی لیتیوم در آزمون شنای اجباری در موش های سوری بود. روش: این مطالعه از نوع تجربی بود و آزمون شنای اجباری به عنوان مدل افسردگی و مدت زمان بی حرکتی به عنوان معیار افسردگی در نظر گرفته شد. اثر تجویز حاد دوزهای مختلف هر یک از داروهای لیتیوم (0.5-100 mg/kg) مهار کننده غیر اختصاصی آنزیم سازنده NO به نام (10-100 mg/kg) L-NAME، مهار کننده اختصاصی آنزیم سازنده NO به نام (5-30 mg/kg) L-NPA و پیش ساز تولید NO به نام L- آرژینین (750 mg/kg) در آزمون شنای اجباری سنجیده شد. سپس اثر L-NAME، L-NPA و L- آرژینین بر اثرات ضد افسردگی لیتیوم بررسی گردید. یافته ها: لیتیوم در دوزهای (p<0.01) 30 mg/kg و (p<0.05) 100 mg/kg به طور معنی داری باعث کاهش زمان بی حرکتی موش ها در آزمون شد، ولی در دوزهای 0.5-10 mg/kg اثری نداشت. L-NAME در دوزهای 30 و mg/kg 100 باعث کاهش زمان بی حرکتی موش ها در آزمون شنای اجباری شدند (p<0.05). تجویز همزمان دوزهای غیر موثر (30 mg/kg) L-NAME و یا (15 mg/kg) L-NPA با دوز غیر موثر لیتیوم (10 mg/kg) باعث کاهش معنی دار مدت بی حرکتی موش ها در آزمون شد (به ترتیب p<0.01 و p<0.001). همچنین L- آرژینین که به تنهایی اثری بر آزمون نداشت، باعث مهار اثرات ضد افسردگی دوز موثر لیتیوم (30 mg/kg) شد (p<0.05).نتیجه گیری: مسیر L- آرژینین NO در اثرات ضد افسردگی لیتیوم در مدل آزمون شنای اجباری دخالت دارد و همچنین این یافته ها می تواند استفاده از دوزهای اندک لیتیوم با مهار کننده های سنتز کننده NO را برای درمان افسردگی پیشنهاد کند.