عصمت انبیا از گناه از جمله مسایلی است که ملاصدرا به آن توجه نموده است. او بیش تر مطالب خود را درباره عصمت در تفسیری که بر آیات قرآن دارد آورده است. ملاصدرا در تعریف عصمت، بیانات متفاوتی دارد که به رغم اختلافات ظاهری، می توان همه آن ها را به یک تعریف ارجاع داد. غالبا او تعاریف خود را نه به صورت کاملا مستقل، بلکه در لابه لای بیان ادله عصمت و هنگام تاویل آیات مربوط آورده است. ملاصدرا در مورد حیطه زمانی عصمت، معتقد به عصمت انبیا قبل و بعد از نبوت است. او انبیا را از کفر و شرک و از گناهانی که منافی تبلیغ و رسالت است مطلقا ـ چه سهوا و چه عمدا ـ معصوم می داند. ملاصدرا دلایل موجود بر نفی کبیره سهوی قبل از بعثت و صغیره عمدی غیر نفرت آور و عدم جواز نسیان را کافی نمی داند و وجه ناکافی بودن برخی از این ادله را نیز بیان می کند. او برای اثبات ضرورت عصمت انبیا، ده دلیل اقامه می کند. این استدلال ها مبتنی بر مقدمه ای شرعی بوده و ملاصدرا در بیان آن ها از فخرالدین رازی متاثر است. در مورد چگونگی حصول عصمت، او عصمت را یک عطیه الاهی و مقام خدادادی می داند که نوع بشر به نفسه نمی تواند به این مقام برسد، مگر با نصرت و تایید الاهی. روش ملاصدرا در تفسیر آیات مورد تمسک مخالفان عصمت، حمل این آیات بر ترک اولی است.