فیزیولوژی و فارماکولوژی
سال:1381 | دوره:6 | شماره:2 |تعداد مقالات:14

با فرض اینکه LTP بالقوه اساس سلولی حافظه و یادگیری است به بررسی تغییرات احتمالی این پدیده در هیپوکامپ موش های صحرایی وابسته به مرفین پرداختیم. ثبت پتانسیل های میدانی fEPSP و OPS از Stratums radiatum & pyramidale ناحیه CA1 در پاسخ به تحریک شاخه های جانبی شفر در برش های کنترل و وابسته صورت گرفت. برای القای LTP تحریک تتانیک Primed bursts با الگوی تتا با فرکانس های 100 و 200 هرتزی اعمال شد. تحریک 100 هرتزی باعث بروز OPS LTP تشدید یافته در برش های وابسته گردید. در حالی که مقدار fEPSP LTP القا شده در برش های وابسته در مقایسه با گروه کنترل تفاوت معنی داری را نشان نداد. در پاسخ به تحریک 200 هرتزی OPS LTP القا شده در برش های کنترل و وابسته از نظر مقدار مشابه بود ولی از نظر دوره زمانی متفاوت بود. نتایج حاضر نشان می دهد OPS LTP می تواند مدل الکتروفیزیولوژیک مناسبی جهت ردیابی اثرات درازمدت مصرف مرفین در هیپوکامپ باشد. وابستگی به مرفین احتمالا باعث بروز EPSP-spike potentiation با تمایلی به سمت مکانیسم های وابسته به VDCCs در سیناپس های ناحیه CA1 هیپوکامپ می گردد. این تغییرات احتمالی در شکل پذیری سیناپسی ممکن است بتوانند پایه های سلولی و مولکولی اختلالات شناختی مشاهده شده در اثر اعتیاد به مخدرها را توضیح دهند.

یکی از مدل های رایج درد نوروپاتیک مدل Chronic constriction injury (CCI) است که توسط Xie و Bennett در سال 1988 ارایه شد. این مدل واجد ویژگی های درد نوروپاتیکی انسانی یعنی افزایش حساسیت مرکزی به صورت هیپر آلژزی و آلودینی می باشد. برای بررسی CCI تاکنون از محرک های درد حاد چون درد حرارتی و مکانیکی استفاده شده است. در این کار تحقیقی برای بررسی CCI از فرمالین به عنوان یک محرک شیمیایی که درد ناشی از تزریق زیر پوستی آن ایجاد یک درد دو مرحله ای حاد و مزمن می کند، استفاده شده است تا امکان مطالعه CCI را نه تنها از طریق مرحله  درد حاد بلکه از طریق مرحله درد مزمن نیز که مکانیسم جداگانه ای دارد، فراهم آورد. هدف دیگر بررسی تأثیر درد فرمالینی قبل از مدل CCI بر درد فرمالینی پس از آن بوده است. علاوه بر آن نقش لیدوکائین وریدی به عنوان یک عامل مهار کننده مرکزی جهت کنترل درد فرمالینی قبل از CCI و تأثیر آن بر درد فرمالینی پس از CCI بررسی شده است. در این بررسی از 4 گروه موش صحرایی استفاده شده است. گروه اول تحت جراحی گره زدن شل عصب سیاتیک مدل ایجاد کننده CCI بر طبق متد Xie و Bennett قرار گرفتند و سپس در روزهای دوم و چهاردهم پس از CCI تست فرمالین شدند. گروه دوم ابتدا تست فرمالین شده و 5 روز بعد تحت جراحی قرار گرفته و مجددا در روزهای دوم و چهاردهم پس از CCI، تست فرمالین انجام شد. گروه سوم پیش از تست فرمالین قبل از CCI (مانند گروه دوم) تحت تزریق وریدی لیدوکائین قرار گرفتند و سپس در روزهای دوم و چهاردهم پس از CCI، تست فرمالین شدند. گروه شم مانند گروه اول بود جز این که به جای جراحی بستن سیاتیک، جراحی شم انجام گردید. نتایج این بررسی از این قرار بود که CCI موجب به وجود آمدن هیپوآلژزی در روز دوم فاز اول در گروه اول در مقایسه با شم گردید. همچنین موجب ایجاد هیپرآلژزی در روز چهاردهم پس از CCI در فاز اول همه گروه ها شد. در فاز دوم، به جز هیپوآلژزی ایجاد شده در روز دوم گروه اول و سوم در مقایسه با گروه دوم، در هیچیک از گروه ها تغییرات خاص و معنی داری ایجاد نگردید.

داروهای بی حس کننده موضعی در غلظت های بالا باعث اختلال و مهار در انتقال پیام عصبی در آکسون اعصاب محیطی می شوند. مپریدین، یک اپیویید فنیل پیریدینی است و وقتی که مستقیما بر روی اعصاب محیطی به کار می رود، علاوه بر اثرات سیستمیک اپیوییدی همچنین اثرات شبیه بی حس کننده موضعی نیز نشان می دهد. مپریدین موجب القای بی حسی و مهار پتانسیل های عمل می شود. اثرات بی حسی موضعی مپریدین هم در بالین و هم در مطالعات آزمایشگاهی نشان داده شده است. از نظر بالینی، مپریدین می تواند بی حسی قابل توجهی در سطح نخاع ایجاد نماید. اکثر بررسی های پیشین در مورد اثرات مپریدین بر هدایت عصبی بر اساس نمونه های عصبی محیطی انجام شده است و نتایج متناقضی به دست آمده است. در بررسی حاضر، اثرات مپریدین بر جریان های یونی که اساس تحریک پذیری نورون ها می باشند، با استفاده از روش های کلمپ جریان و ولتاژ دو الکترودی مورد مطالعه قرار گرفته است. نورون F1 حلزون باغی به مپریدین با افزایش معنی دار دامنه قله و طول مدت پتانسیل عمل تحت شرایط کلمپ جریان، پاسخ می دهد. آزمایش های کلمپ ولتاژ نیز نشان داد که مپریدین جریان های ماکروسکوپی یونی رو به داخل را کاهش و جریان های رو به خارج سریع پتاسیمی را افزایش می دهد. روی هم رفته، نتایج ما نشان می دهد که مپریدین از طریق کاهش جریان های رو به داخل و افزایش جریان های رو به خارج سریع باعث کاهش تحریک پذیری سیستم عصبی Helix می شود.

بازگشت وابسته به زمان تقویت ناشی از Primed bursts در اثر اعمال پالس با ریتم تتا (Pulse Theta, TP) روی انشعابات جانبی شافر در ناحیه CA1 مقاطع زنده هیپوکمپ موش صحرایی مورد بررسی قرار گرفت. اثر TP (5 هرتز، 900 پالس) روی تقویت ناشی از Primed bursts با اندازه گیری شیب پتانسیل های پس سیناپسی تحریکی میدانی (pEPSP) و دامنه پتانسیل های عمل میدانی (PS) مورد ارزیابی قرار گرفت. TP اثر روی پاسخ های سیناپسی پایه نداشت. در حالی که اعمال TP سه دقیقه بعد از القای تقویت طولانی مدت (LTP)، پاسخ های تقویت شده را تضعیف کرد. اعمال TP با تاخیر زمانی بیشتر پس از القای LTP، تقویت زدایی کمتری ایجاد کرد. طوری که اعمال TP، 20 دقیقه بعد از القای LTP، بی اثر بود. نتایج نشان می دهند که ریتم تتای هیپوکمپ هم در پیشبرد و القای LTP و هم در زدایش آن موثر است. زدایش LTP ممکن است در ضبط دقیق اطلاعات و ایجاد حافظه نقش داشته باشد و از اشباع ظرفیت شبکه های عصبی برای ذخیره اطلاعات جلوگیری نماید.

فشار خون اولیه از جمله بیماری های مهم در انسان است که مکانیسم دقیق بروز آن نامشخص می باشد. مطالعات متعدد انجام شده حاکی از آن است که سیستم رنین ـ آنژیوتانسین از جمله سیستم های مهم درگیر در پدیده فشار خون می باشد و لذا امروزه داروهای مهار کننده این سیستم از مهمترین داروهای ضد فشار خون به شمار می آیند. هدف از مطالعه حاضر بررسی ارتباط میان افزایش تدریجی فشار خون و فعالیت آنزیم ACE در سرم، کلیه، قلب و آئورت در مدل 2KIC می باشد. گروه های تحت مطالعه شامل چهار گروه W1, W2, W3, W4 بود که به ترتیب 2، 4، 8، 12 هفته از القاء فشار خون در آنها سپری شده و نیز دو گروه کنترل بود. نتایج به دست آمده نشان می دهد که فشار خون سیستولیک در کلیه گروه های فوق الذکر به طور معنی داری افزایش می یابد (فشار خون سیستولیک در گروه W1 برابر 120±8.7، در گروه W2 برابر 139±9.2، در گروه W3 برابر 153±10.2 و در گروه W4 معادل 228±5.4 بوده است که در گروه های W3 و W4 با اختلاف P<0.01 و P<0.001 بالاتر از گروه کنترل بوده است). همچنین فعالیت ACE در بافت های مذکور در همه گروه ها (W1, W2, W3, W4) با اختلاف معنی داری بالاتر از گروه های کنترل می باشد. در حالی که فعالیت آنزیم ACE در سرم گروه های W1, W2 افزایش معنی داری داشته و در گروه W3, W4 این افزایش به سطح ثابتی می رسد. با توجه به نتایج به دست آمده مشخص می شود که یک ارتباط مثبت میان افزایش فشار خون و فعالیت آنزیم ACE بافتی و سرم وجود دارد که نشان گر نقش مهم ACE بافتی در مشارکت با ACE سرمی در پدیده تکامل فشار خون می باشد.

تاثیر گلوکز در بهبود حافظه تا حدودی در سال های اخیر مطرح شده است اما تحقیقات در مورد آشکار کردن اساس فیزیولوژیکی آن همچنان ادامه دارد. در این تحقیق احتمال شرکت گلوکز در سیستم گلوتامینرژیک مسوول یادگیری و حافظه در دستگاه Y-maze کامپیوتری که بر اساس روش احترازی فعال گردیده بود و به طریقه نرم افزاری کنترل می شد، مورد بررسی قرار گرفت. به این منظور شش گروه از موش های نر یک و نیم ماهه نژاد NMRI انتخاب گردید. به گروه اول گلوکز به میزان 1000 mg/kg بلافاصله بعد از آموزش، به گروه دوم Mk-801 به مقدار 0.06 mg/kg نیم ساعت پیش از آموزش، به گروه سوم نیم ساعت قبل از آموزش (0.06 mg/kg) Mk-801 و بلافاصله پس از آموزش گلوکز (1000 mg/kg) به صورت داخل صفاقی تزریق گردید و بقیه گروه ها به عنوان گروه های شاهد تحت شرایط کاملا یکسان سرم فیزیولوژی دریافت نمودند. نتایج به دست آمده نشان می دهد که گلوکز به طور معنی داری (P<0.01) فراموشی حاصل از مصرف Mk-801 را از بین می برد. لذا تصور می شود گلوکز در مسیری غیر از سیستم های گلوتامینرژیکی بر فرآیندهای مسوول یادگیری و حافظه اثر می گذارد.

Atrial natriuretic peptide (ANP) هورمونی پپتیدی با 28 اسید آمینه است که از سلول های جدار دهلیز در جواب به افزایش کشش آزاد می شود. ANP از طریق جریان خون به بافت های هدف، شامل کلیه ها، غدد آدرنال و عضلات صاف، سیستم عروقی رسیده و اثراتی را در تنظیم سدیم، پتاسیم، حجم خون و فشار خون اعمال می کند. در این تحقیق عصاره دهلیز قلب گوسفند تهیه و جهت بررسی اثرات فیزیولوژیک آن به موش صحرایی تزریق شد. تحقیقات گذشته نشان می دهد عصاره دهلیز پستانداران دارای اثرات فیزیولوژیک بر روی موش است. برای تهیه عصاره دهلیز قلب گوسفند، 40 گرم بافت دهلیز تازه گوسفند در محلول خاصی که حاوی ماده مهار کنننده پروتئاز است در °C 4 هموژنه، سپس به مدت 10 دقیقه در g 2500 سانتریفوژ گردید. مایع روبی حاصل از سانتریفوژ به مدت 10 دقیقه جوشانیده و دو مرتبه در g 10000 سانتریفوژ شد. مایع رویی عصاره، حاوی ANP است. میزان هماتوکریت خون در اثر تزریق عصاره دهلیز قلب گوسفند افزایش یافت (P<0.005) که به خاطر دفع آب و نمک از کلیه ها است. در اثر تزریق عصاره دهلیز قلب گوسفند، فشار خون شریانی کاهش یافت. به طوری که ماکزیمم افت فشار 25 دقیقه پس از تزریق مشاهده شد. علت این امر به دلیل اثر مستقیم ANP بر روی عضله صاف عروق و مهار سیستم رنین ـ آنژیوتانسین است. در فواصل بین 25 تا 35 دقیقه پس از تزریق یک افزایش فشار مشاهده شد که به خاطر درگیر شدن سیستم های کنترل فشار است. سپس یک کاهش مجدد فشار در 45 دقیقه پس از تزریق مشاهده شد که به خاطر دفع کلیوی آب و نمک است.

مطالعه حاضر اثر تحریک و مهار گیرنده های گابا ـ آ و گابا ـ ب بر بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مرفین را بررسی می کند. در این تحقیق از موش های صحرایی نر نژاد ویستار با میانگین وزنی 300-250 گرم استفاده شد. پنج روز پس از جراحی و کانول گذاری، به حیوان مقادیر متفاوتی از مرفین به صورت زیر جلدی تزریق و مراحل شرطی سازی به روش Biased انجام می شد. نتایج به دست آمده نشان می دهد که تجویز زیر جلدی مرفین (1-10 mg/kg) قادر به القای ترجیح مکان شرطی شده به صورت وابسته به دوز می باشد. تجویز داخل ناحیه تگمنتوم شکمی موسیمول به عنوان آگونیست گیرنده گابا ـ آ در دوزهای 6 ng/Rat)، 12 و 25) سبب تغییر وابسته به دوز بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مرفین گردید به نحوی که در دوز کم سبب کاهش و در دوزهای زیاد سبب افزایش اثر مرفین شد. همچنین تجویز داخل تگمنتوم شکمی بایکوکولین به عنوان آنتاگونیست گیرنده گابا ـ آ در دوزهای 6 ng/Rat)، 12 و 25) نیز سبب تغییر در بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مرفین گردید به طوری که با افزایش دوز تا 12 ng/Rat سبب کاهش اثر مرفین شد اما در دوز 25 ng/Rat باعث افزایش غیر معنی دار اثر مرفین گردید. تزریق داخل تگمنتوم شکمی باکلوفن در دوز 6 ng/Rat سبب افزایش ولی دوزهای 12 ng/Rat و 25 باعث کاهش اثر مرفین شد. در حالی که تجویز داخل تگمنتوم شکمی CGP38345 عنوان آنتاگونیست گیرنده گابا ـ ب در سه دوز 6 ng/Rat، 12 و 25 سبب کاهش ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مرفین گردید. از این آزمایشات نتیجه می گیریم که تحریک و مهار گیرنده های گابا ـ آ و گابا ـ ب در ناحیه تگمنتوم شکمی اثرات متفاوتی بر بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مرفین دارد.

مشخص شده است که نیکوتین برخی از اثرات خود را از طریق تحریک رها شدن نیتریک اکساید اعمال می کند. در این تحقیق، اثر نیتریک اکساید بر خواص پاداشی نیکوتین با استفاده از روش ترجیح مکان شرطی شده در موش کوچک آزمایشگاهی نر نژاد (Swiss-Webster) با میانگین وزنی 25-20 گرم مورد بررسی قرار گرفت. آزمایش های انجام شده نشان داد که تجویز نیکوتین با دوزهای 0.5-2 mg/kg i.p. باعث القای ترجیح مکان شرطی شده غیر وابسته به دوز در حیوانات گردید. در حالی که تجویز آنتاگونیست گیرنده های نیکوتینی (مکامیلامین) در دوزهای 0.05 mg/kg i.p. و 0.1 در حیوانات اثری از خود در القای ترجیح مکان شرطی شده نشان نداد. تجویز ال – آرژینین (پیش ساز تولید نیتریک اکساید) در دوزهای 50-500 mg/kg i.p. نیز سبب القای ترجیح مکان شرطی شده ای در حیوانات گردید ولی تجویز L-NAME (مهارگر سنتز نیتریک اکساید) با مقادیر 5-20 mg/kg i.p. هیچ اثری را در حیوانات القاء نکرد. وقتی که ال – آرژینین در مقادیر 50-150 mg/kg i.p. پیش از تجویز نیکوتین (0.5 mg/kg، دوز بی اثر) به کار رفت، توانست کسب ترجیح مکان شرطی شده توسط نیکوتین را به شدت تقویت کند. از سوی دیگر تجویز همین دوزهای ال – آرژینین قبل از انجام تست در روز آزمون به حیواناتی که دوز مؤثر نیکوتین را دریافت کرده بودند، از بیان ترجیح مکان شرطی شده توسط نیکوتین (1 mg/kg i.p.) جلوگیری کرد.  تجویز نیکوتین (0.25-0.75 mg/kg i.p.) به همراه ال ـ آرژینین (50 mg/kg i.p.) نیز توانست اثرات ال – آرژینین را تقویت نماید. تجویز همین دوزهای نیکوتین در روز آزمایش به حیواناتی که در روزهای آموزش ال – آرژینین (200 mg/kg i.p.) دریافت کرده بودند نیز از بروز اثرات ال – آرژینین جلوگیری کرد. مکامیلامین در دوزهای 0.05 mg/kg i.p. و 0.1 توانست کسب ترجیح مکان شرطی شده توسط نیکوتین 1 mg/kg i.p. و ال – آرژینین 200 mg/kg i.p. را خنثی نماید. تجویز (5-20 mg/kg i.p.) L-NAME نیز اثر مشابهی را بر کسب ترجیح مکان شرطی شده ناشی از نیکوتین (0.05 mg/kg i.p. و 1/0) نتوانست بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از نیکوتین (1 mg/kg i.p.) را تقویت کند و نیز بر کار ال – آرژینین (200 mg/kg i.p.) بی اثر بود. تجویز (5-20 mg/kg i.p.) L-NAME نیز بر بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از ال – آرژینین و نیکوتین بی اثر بود. از این آزمایشات نتیجه می گیریم که نیکوتین برای القای اثرات پاداشی خود ممکن است که از مسیر(های) نیتریک ارژیک مغز استفاده کند و این نوروترانسمیتر را بایستی در درمان وابستگی به نیکوتین مد نظر قرار داد.

تحقیقات اخیر نشان داده اند که مرفین به صورت محیطی دارای اثرات بی دردی می باشد. در این مطالعه اثر متقابل مرفین به صورت تجویز موضعی و مزمن در بی دردی ناشی از مهار حسی القا شده توسط لیدوکایین با استفاده از مدل بی دردی محیطی در موش صحرایی بررسی شد. در این تحقیق از موش های نر بالغ از Sprague Dawley (به وزن 250-180 گرم به تعداد 6 سر) در 5 گروه استفاده شد. 1- گروه کنترل (سالین + سالین) 2- گروه مرفین + سالین، 3- گروه لیدوکایین + سالین 4- گروه مرفین + لیدوکایین 5- گروه لیدوکایین + سالین در موش های معتاد (حیوانات طی 21 روز مرفین را به صورت مزمن در آب خوراکی دریافت نمودند). در کلیه گروه ها تحمل درد توسط تست صفحه گرم به صورت رفتار لیسیدن پا قبل و بعد از تزریق دارو مورد آزمایش قرار گرفت. اثرات بی دردی مرفین با دوزهای 200، 400 و 800 میکروگرم، لیدوکایین با غلظت های (25/0، 5/0، 1 و 2 درصد)، تجویز همزمان مرفین با دوز 200 میکروگرم و لیدوکایین با غلظت 1 درصد که هر کدام به تنهایی فاقد اثرات بی دردی بودند، در موش های غیر معتاد و لیدوکایین با دوزهای (25/0، 5/0، 1 و 2 درصد) در موش های معتاد بررسی شدند. نتایج این مطالعه نشان داد که تجویز لیدوکایین موضعی به صورت Intraplantar در موش های معتاد و غیر معتاد در مقایسه با گروه کنترل بی دردی ایجاد نموده است. همچنین نشان داده شد که مرفین به صورت موضعی اثرات بی دردی دارد. تجویز همزمان دوزهای کم مرفین و لیدوکایین (که به تنهایی فاقد اثرات بی دردی بودند)، موجب تقویت اثرات ضددردی یکدیگر گردیدند. در موش های معتاد، اثر بی دردی لیدوکایین با دوزهای کم تقویت شد. نتایج دلالت بر تاثیر مرفین به صورت موضعی و مزمن در بی دردی ناشی از لیدوکایین دارند.

پروپرانولول و یوهیمبین به عنوان دو آنتاگونیست گیرنده های آدرنرژیک (به ترتیب بتا و آلفا –2) بر کاتکول آمین ها اثرات بازدارندگی بر جای می گذارند. کاتکول آمین ها علاوه بر اثرات متابولیک متعدد، اجزای سیستم ایمنی بدن مانند ماکروفاژها را نیز تحت تأثیر قرار می دهند. ماکروفاژهای ماهی مانند ماکروفاژهای سایر مهره داران در عمل بیگانه خواری (فاگوسیتوز) و تجزیه پاتوژن ها نقش عمده ای دارند. تصور می شود رها سازی مقدار زیادی کاتکول آمین ها مانند آدرنالین طی استرس، فعالیت بیگانه خواری ماکروفاژها را کم می کند. در این راستاقدرت بیگانه خواری ماکروفاژهای سر کلیه (Pronephros) ماهی قزل آلای رنگین کمان به عنوان ماهی حساس پرورشی، مورد بررسی قرار گرفت. برای این منظور سوسپانسیونی از ماکروفاژهای سر کلیه ماهی به طور جداگانه در معرض پروپرانولول و یا یوهیمبین در غلظت های صفر، 5/0، 1، 5/2، 5 و 10 میکروگرم بر میلی لیتر همراه با 4 میکروگرم بر میلی لیتر آدرنالین قرار گرفت. نتایج حاصل از این بررسی بیانگر کاهش معنی دار فعالیت بیگانه خواری ماکروفاژها در حضور آدرنالین به تنهایی (P<0.01) و افزایش قابل ملاحظه ای در فعالیت بیگانه خواری ماکروفاژها در حضور آنتاگونیست ها نسبت به گروه شاهد (P<0.01) است. به علاوه اثر یوهیمبین نسبت به پروپرانولول بر فعالیت بیگانه خواری برتری دارد (P<0.01). در مجموع می توان نتیجه گرفت آدرنالین اثر تضعیف کننده ای بر فعالیت بیگانه خواری ماکروفاژهای سر کلیه قزل آلای رنگین کمان به جای می گذارد و این اثر از طریق گیرنده های آلفا و بتا – آدرنرژیک اعمال می گردد. کاربرد پروپرانولول و یوهیمبین به نحوی وابسته به دوز مصرفی مانع اثر کاهش دهندگی آدرنالین بر فعالیت بیگانه خواری ماکروفاژها می شود.